Anwendung adhäsiver Designer-Proteine zur Beschichtung von Implantaten für eine verbesserte Geweberegeneration

Hintergrund

Der Verschluss eines Knochenbruchs ist ein dynamischer Prozess, bei dem nach einer initialen Entzündungsphase ein anti-inflammatorisches Milieu geschaffen wird. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) wandern ein, um letztlich in Osteozyten zu differenzieren und nach Kalzifizierung einen stabilen Knochenverschluss zu gewährleisten [Loeffler et al. 2018 Trends Endocrinol Metab]. Dieser Vorgang bedarf einer effizienten räumlichen und temporalen Regulation, die jedoch bei besonders stark beschädigtem Gewebe, einen ungesunden Lebensstil, Alter oder Vorerkrankungen wie Osteoporose und Diabetes gestört ist [Karhof et al. 2017, SM J Arthritis Res; Sheng et al. 2021. Medicine (Baltimore)]. Dadurch kann der Knochen bei 10-15% aller Frakturen nicht vollständig ausheilen [Nandra et al. 2016, Trauma].

Um in schweren Fällen den Frakturverschluss zu unterstützen, kommen Platten, Schrauben und Klammern zur internen Fixierung zur Anwendung. Darüber hinaus werden Implantate verwendet, um beschädigte Substanz nach großflächigen Defekten oder nach Resektion von Knochentumoren zu ersetzen. Ebenso wichtig sind Implantate in der Zahnchirurgie und für künstliche Gelenke. Diese Implantate bestehen auf Grund einer geringen Zytotoxizität, soliden Robustheit und leichten Verfügbarkeit meist aus Titanlegierungen oder Polymeren wie Polyetheretherketon (PEEK). Allerdings besitzen sie von sich aus kein regeneratives Potential und multikausale Entzündungsreaktionen, fehlende Osseointegration, sowie Lockerung sind häufig auftretende Probleme [Davis et al. 2022, Int J Adv Manuf Technol; Wei et al. 2023, Front Bioeng Biotechnol]. Letztere ist bereits durch die Steifheit der Implantate unausweichlich, indem durch die mechanische Last auf die künstlichen Materialien Abriebpartikel entstehen, die zu Entzündungsreaktionen und Knochenabbau führen – ein Prozess der als aseptische Lockerung bezeichnet wird [Abu-Amer et al. 2007, Arthritis Res Ther]. In Folge dessen kommt es je nach Implantat-Typ, Fixationsmethode und Lebensstil des Patienten alle 5 – 15 Jahre zur Revision [Bayliss et al. 2017, Lancet].

Zielstellung

Ziel des Projektes ist die Entwicklung von Designer-Proteinen, die von natürlich vorkommenden Proteinen inspiriert sind und sich als Beschichtung von Implantaten verwenden lassen, um die Knochenregeneration an der Fraktur zu fördern und die Osseointegration des Implantats zu verbessern. Dabei erlauben Sequenzen aus dem Muschelfuß der Miesmuschel Mytulis spec. eine starke Haftung an alle gängigen Materialien für Knochenimplantate selbst in dem wässrigen Milieu, das bei Implantaten beim Einsatz vorliegt (Lu et al. 2013, J R Soc Interface). Möglich ist dies unter anderen durch eine charakteristische posttranslationale Modifikation von Tyrosin-Resten zu L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA), die enzymatisch nach der rekombinanten Produktion eingefügt werden kann (Zwies C et al. 2024, Protein Expr Purif). Indem diese Sequenzen in Designer-Proteinen mit Peptidabschnitten kombiniert werden, die die Zelladhäsion verbessern, die Differenzierung zu Knochenzellen stimulieren, Entzündungsreaktionen an der Fraktur modulieren, die Vaskularisierung des Knochengewebes fördern oder die gezielte Freisetzung von Medikamenten an der Wunde ermöglichen, zeigt sich das ungemeine medizinische Potential, das speziell entwickelte adhäsive Proteine als Implantatbeschichtung haben.

Einfluss auf die Region

Dadurch dass proteinbasierte Beschichtungen die Integration von Implantaten fördern, die Knochenregeneration auch bei Vorerkrankungen verbessern und den Folgewirkungen von Abriebpartikeln entgegenwirken, stellen sie einer alternden Bevölkerung eine optimale Möglichkeit dar, Mobilität und Lebensqualität zu steigern. Zudem könnten sie in strukturschwachen Regionen mit überlasteter Gesundheitsversorgung durch verkürzte Regenerationsphasen nach Knochenbruch Entspannung und freiwerdende Kapazitäten in Krankenhäusern versprechen. Betrachtet man zudem den europäischen Markt für Knochenersatzstoffe mit einer geschätzten Größe von 871,4 Mio. US-$ und einer voraussichtlichen durchschnittlichen Jahreswachstumsrate von 5,2% bis 2030 (Grand View Research Report ID: GVR-4-68040-298-6, 2023) zeigt sich auch die enorme wirtschaftliche Leistungsfähigkeit, die die Entwicklung und Produktion von proteinbasierten Implantatbeschichtungen für eine Strukturwandelregion haben kann. 

Literatur:

Loeffler J, Duda GN, Sass FA, Dienelt A. The Metabolic Microenvironment Steers Bone Tissue Regeneration. Trends Endocrinol Metab. 2018 Feb;29(2):99-110

Karhof, S., Bastian, O. W., Van Olden, G. D. J., Leenen, L. P. H., Kolkman, K. A., & Blokhuis, T. J. (2017). Impaired fracture healing of the distal femur after high energy trauma. SM J Arthritis Res, 1(1), 1003

Sheng B, Li X, Nussler AK, Zhu S. The relationship between healthy lifestyles and bone health: A narrative review. Medicine (Baltimore). 2021 Feb 26;100(8):e24684

Nandra, R., Grover, L., & Porter, K. (2016). Fracture non-union epidemiology and treatment. Trauma, 18(1), 3-11

Davis R, Singh A, Jackson MJ, Coelho RT, Prakash D, Charalambous CP, Ahmed W, da Silva LRR, Lawrence AA. A comprehensive review on metallic implant biomaterials and their subtractive manufacturing. Int J Adv Manuf Technol. 2022;120(3-4):1473-1530

Wei Z, Zhang Z, Zhu W, Weng X. Polyetheretherketone development in bone tissue engineering and orthopedic surgery. Front Bioeng Biotechnol. 2023 Jun 29;11:1207277.

Abu-Amer Y, Darwech I, Clohisy JC. Aseptic loosening of total joint replacements: mechanisms underlying osteolysis and potential therapies. Arthritis Res Ther. 2007;9 Suppl 1(Suppl 1):S6

Bayliss LE, Culliford D, Monk AP, Glyn-Jones S, Prieto-Alhambra D, Judge A, Cooper C, Carr AJ, Arden NK, Beard DJ, Price AJ. The effect of patient age at intervention on risk of implant revision after total replacement of the hip or knee: a population-based cohort study. Lancet. 2017 Apr 8;389(10077):1424-1430

Lu Q, Danner E, Waite JH, Israelachvili JN, Zeng H, Hwang DS. Adhesion of mussel foot proteins to different substrate surfaces. J R Soc Interface. 2013 Feb;10(79):20120759

Zwies C, Vargas Rodríguez ÁM, Naumann M, Seifert F, Pietzsch M. Alternative strategies for the recombinant synthesis, DOPA modification and analysis of mussel foot proteins – A case study for Mefp-3 from Mytilus edulis. Protein Expr Purif. 2024 Jul;219:106483.

https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/europe-bone-grafts-substitutes-market-report am 10.02.2026